微生物所在正黏病毒科Thogotovirus属病毒演化方面取得重要进展

  • 研究生部 (中国科学院微生物研究所)
  • 创建于 2017-10-10
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  正黏病毒科(Orthomyxoviridae)包括7个属,分别是四个流感病毒属(Influenza A/B/C/D virus),Thogotovirus属,Quaranjavirus属和Isavirus(Infectious salmon anemia virus)属。其中Thogotovirus属包括两个主要成员,即Thogoto virus(THOV)和 Dhori virus(DHOV)。THOV和DHOV是蜱传病毒,可感染多种动物和人类。感染THOV会引起患者高烧、中枢神经系统症状和出血性疾病,严重者甚至出现多器官衰竭和死亡。Thogotovirus属病毒主要流行于非洲和欧洲,感染多种家养动物,针对这类病毒的抗体在当地人群的血清中广泛存在。2015年,美国堪萨斯州一名男子死于病毒感染,经鉴定该病毒为一种新型的thogotovirus: 被命名为Bourbon virus。这提示了Thogotovirus属病毒对人类公共健康的潜在威胁,应当加强针对相关病毒的检测和研究。

  与流感病毒不同,Thogotovirus属病毒表面只有一个刺突蛋白Gp,且Gp与流感病毒的囊膜蛋白没有同源性。生化研究表明,THOV Gp蛋白具有血凝活性但缺乏神经氨酸酶或神经氨酸酯酶活性。这些特征暗示着其与流感病毒之间的显著差异。Thogotovirus属病毒的细胞受体以及入侵细胞的途径目前尚不清楚,因而深入研究这类病毒的入侵、传播和演化对于相关病毒性疾病和疫情防控具有重要意义。

  中国科学院微生物研究所高福院士团队分别解析了THOV和DHOV表面蛋白Gp胞外段的高分辨率晶体结构,发现二者呈现典型的III型融合蛋白的结构特征,并且都处于融合后构象(图1)。与已知的多个III型病毒融合蛋白(水泡性口膜炎病毒Gp蛋白,单纯疱疹病毒gB蛋白,杆状病毒Gp64蛋白)相比,索戈托病毒Gp蛋白也具有类似的结构域构造,并且与杆状病毒Gp64尤为相似。在其五个结构域中,第一结构域较为保守,尤其是位于底端的融合肽部分;而第二结构域差异最为显著,可能是造成不同病毒宿主特异性差别的主要原因。此外,结构显示Gp蛋白第三结构域具有明显的pH敏感性界面,有众多带电氨基酸形成广泛的电荷相互作用网络,很可能响应环境pH条件变化而发生构象变化;不同pH条件下的圆二色谱实验证实了这一猜想,暗示Thogotovirus属病毒很可能通过内吞途径入侵细胞并在内吞体里发生膜融合。

  虽然整体结构较为类似,但THOV/DHOV Gp蛋白与杆状病毒Gp64蛋白相互间存在明显的结构域位移,从而显示出局部结构的差异。同时,研究人员还发现三个蛋白具有不同表面静电荷分布特征,并且呈现出一定的变化趋势。杆状病毒Gp64蛋白表面以负电荷为主,散在分布一些正电荷区域;而DHOV Gp蛋白表面分布有较多的正电荷区域;THOV Gp介于两者之间,且一些局部特征与杆状病毒Gp64更为相似(图2)。这些结构上的共性和差异说明Thogotovirus成员的Gp蛋白与昆虫杆状病毒的Gp64蛋白在进化上具有相同的起源,但通过不同的途径进行演化。杆状病毒Gp64蛋白主要适应昆虫宿主;THOV/DHOV Gp虽然都演化出哺乳动物宿主适应性,但二者演化途径存在明显差别,使THOV Gp保留了较多杆状病毒Gp64的特征。对Thogotovirus  Gp相关同源蛋白的进化树分析也验证了这一演化过程。以上发现大大加深了我们对Thogotovirus属病毒入侵途径的了解,丰富了我们对正黏病毒科起源和演化过程的认识,对相关病毒引起的疾病和疫情防控具有重要理论和实际意义。

  相关研究成果于10月4日在《美国科学院院报》(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS)上在线发表。该项研究得到了先导专项、973项目、国家自然科学基金、中国科学院青年创新促进会等项目的资助。

图1 THOV Gp蛋白整体结构图示

图2 THOV/DHOV Gp与杆状病毒Gp64蛋白表面电荷分布图示

文章链接:http://www.pnas.org/content/early/2017/10/03/1706125114.full

责任编辑:陈俊佑