微生物所在抗肿瘤活性分子生物合成研究中取得重要进展

  • 研究生部 (中国科学院微生物研究所)
  • 创建于 2018-02-06
  • 750

  真菌是活性天然产物及药物的重要来源,其中氨基酸酯类化合物因其结构特殊,活性良好,具有重要应用前景。以紫杉醇、达托霉素、Teixobactin和Asperphenamate为代表的天然产物在结构上有特征性的分子内或分子间酯键,表明有特殊的酶催化其形成,然而其分子遗传及酶的作用机制尚不清楚。中科院微生物所尹文兵研究团队在长期从事真菌沉默基因簇的激活及活性天然产物合成途径异源构建的研究,在新的真菌天然产物发现以及抗肿瘤潜在分子aurovertin的异源表达已经取得了系列重要进展(见Org. Lett. 2016,18 (8):1832; Org. Lett.2017, 19(7):1686; Org. Lett. 2017,19 (17): 4700; Appl. Microbiol. Biotechnol. 2018,102(1):297)。

  该课题以短密青霉中抗肿瘤活性分子asperphenamate为目标,通过构建真菌遗传操作体系、同位素标记喂养以及合成途径的异源表达等技术手段,阐明了其生物合成途径及关键酶的作用机制。研究最新发现:asperphenamate的生物合成是由独特的非核糖体多肽合酶(NRPS)系统参与,该系统由2个NRPS组成,其中,NRPS1(ApmA)是一个NRPS-like蛋白具有双模块含有末端还原结构域(Reductase domain,R),主要负责苯甲酰化的苯丙氨醇的形成,R结构域催化4电子的转移以酸的形式还原到醇,该功能是自然界比较罕见的;NRPS2(ApmB)负责分子内酯键的形成并释放最终产物(见下图),同时,该项研究首次发现了ApmB可以活化线性二肽并利用其为底物,延伸了NRPS的功能。此研究为NRPS新功能开发以及抗肿瘤活性分子的深入研发奠定了重要基础。这一研究成果已在期刊Chemical Science上在线发表。中国科学院大学博士研究生李伟和范爱丽(培养单位:中科院微生物研究所)为文章的共同第一作者,尹文兵研究员为文章通讯作者。

  该研究项目得到了国家自然科学基金(项目编号:31470178和81502964)和中国科学院 “百人计划”专项经费的联合资助。论文链接: http://dx.doi.org/10.1039/C7SC02396K

图. 短密青霉中asperphenamate生物合成基因簇及其生物合成途径

 

责任编辑:黄巧