安评中心发现整合素aIIbβ3的种属差异与单抗诱导的血小板减少症相关

  • 文/图:上海药物所 (中国科学院上海药物研究所)
  • 创建于 2018-06-07
  • 327

  在目前世界范围内,治疗性单克隆抗体(Monoclonal antibodies,mAbs)销售额已达数百亿美元,占到整个生物制药市场份额的三成以上。虽然大部分mAbs在人体中能够良好地耐受,但也依然会造成包括免疫反应、感染性疾病、自身免疫疾病、血小板减少、血栓形成障碍、皮炎及心血管毒性等毒副作用。因此,如何在药物研发前期尽早地发现mAbs造成的不良反应显得极为重要。

  然而,目前对于生物制品的临床前安全性评价依旧存在不足与挑战。其中,相关动物种属的选择至关重要,也是一项难点。非人灵长类(non-human primate,NHP)通常被认为是对生物制品的非临床安全性测试的最合适动物种属。其中,食蟹猴因体型较小、用药量小,是在毒理学研究中最受推荐且使用最广泛的NHP。但由于食蟹猴与人之间仍存在种属差异,选择食蟹猴进行mAbs临床前安全性评价面临两方面挑战:一方面在食蟹猴上未能预测在人体上的一些毒性反应,如TGN1412;另一方面,食蟹猴上出现的毒副反应不一定在人体上出现,如奥马珠单抗。这些情况都将导致研发机构数千万元的经济损失。

  2018年4月7日,国际学术期刊Molecular Therapy在线发表了上海药物所药物安全评价中心、谭敏佳课题组以及蒋华良课题组共同合作的研究成果“Species-Specific Involvement of Integrin aIIbβ3 in a Monoclonal Antibody CH12 Triggers Off-Target Thrombocytopenia in Cynomolgus Monkeys”。该研究报道了我国自主研发的抗肿瘤新药CH12在临床前安全性评价中,会诱导食蟹猴产生血小板减少症,且该毒性具有种属差异。在食蟹猴静脉单次及重复剂量给药后,出现非预期的急性血小板减少症,与给药前相比,血小板在几小时内降低了90-95%。而大鼠单剂量或重复给予CH12后,并未发现药物相关性不良反应。机制研究发现CH12通过脱靶效应与血小板膜受体αIIbβ3结合导致其活化,造成外周血中血小板破坏增多,诱发血小板减少症。

  体外实验也发现CH12能够与食蟹猴外周血来源的血小板结合并导致其活化,但不与人外周血来源血小板结合,也不能使其活化。此外,以人的αIIbβ3蛋白3D结构为基础,构建食蟹猴与大鼠的3D结构并进行对比,发现食蟹猴的αIIb亚基的配体结合口袋中存在一个特异性的环,氨基酸序列为“DKR”,该环可能是造成CH12能够唯独与食蟹猴的αIIbβ3结合的原因。综上,CH12在临床上诱导人体出现血小板降低风险较小。

  单抗诱导的该类食蟹猴血小板减少症已被多次报道,但鉴于对mAbs诱导的该类毒性分子机制研究不深入,相关的种属差异认识不足,多个治疗性mAbs因此而终止研发,带给研发机构很大的经济损失。该研究通过深入探讨CH12的食蟹猴特异性血小板减少毒性的分子毒理学机制,以及其中涉及到的种属差异,为评估和预测人体临床试验的不良反应提供科学依据。

  中国科学院大学博士研究生张亦婷及上海药物所药物安全评价中心的孙建华副研究员为论文的共同第一作者,国科大博士生导师宫丽崑、任进研究员为论文的共同通讯作者。该研究工作获得了国家新药创制专项、中国科学院上海药物研究所自主部署项目的资助。

  文章链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S152500161830162X?via%3Dihub

责任编辑:黄巧