近日，国科大博士生导师、中国科学院微生物研究所研究员潘国辉团队在Journal of the American Chemical Society发表了题为“Uncovering the Molecular Landscape of Tetracycline Family Natural Products through Bacterial Genome Mining”的研究论文。该研究开发了一种基于特异性环化酶的识别策略，能够精准挖掘四环素类天然产物的合成基因簇，发现多种新型四环素类分子并解析其生物合成机制，为未来新型四环素类抗感染药物研发提供了有力支撑。

四环素类抗生素作为广谱抗菌药物，已在临床使用超过70年。在第一代四环素类抗生素（土霉素、金霉素和四环素）的基础上，先后开发出第二代（如多西环素、米诺环素）、第三代（如替加环素）以及第四代四环素类药物，展示了四环素骨架在抗感染药物研发中的重要价值。本研究通过挖掘近60万条细菌基因组，精准识别了82个具有合成不同化学结构四环素类化合物潜力的代表性基因簇，鉴定了三种新型四环素类天然产物并解析其生物合成机制：米修霉素（misiomycins）是已知具有最复杂糖链修饰的四环素类化合物；华沙霉素（varsomycins）含有独特六元内酯环结构，其生物合成依赖两个基因簇的协同作用；云雀霉素（hibarimicins）为已知最大、最复杂的II型聚酮合酶产物，生物合成涉及四环素单体二聚化及复杂氧化修饰。这些发现展示了四环素家族天然产物在起始单元选择、糖基化、骨架构建及氧化修饰等方面的结构多样性。部分新产物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等耐药菌表现出较强抗菌活性。

本研究显著拓展了四环素家族天然产物的结构多样性，并提供了多种具有合成生物学应用价值的新型酶元件，为未来新型四环素类抗感染药物的研发奠定了基础。

四环素家族活性天然产物的系统发掘

中国科学院微生物研究所助理研究员王海燕、王立军和博士研究生李栋为共同第一作者，潘国辉为通讯作者。研究得到中国科学院微生物研究所高级工程师任晋玮，研究员陈义华、黄英、王为善，和北京大学徐正仁研究员等的支持和帮助。研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目的资助。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c17551